Vulnérabilité neurale dans la maladie de Huntington liée à la libération d’ARN mitochondrial

Vulnérabilité neurale dans la maladie de Huntington liée à la libération d'ARN mitochondrial

Vulnérabilité neurale dans la maladie de Huntington liée à la libération d'ARN mitochondrial

À droite se trouvent les neurones d’une souris modèle de Huntington, montrant beaucoup plus de PKR (un marqueur de la réponse immunitaire à l’ARN mitochondrial) en vert que les neurones de gauche, qui proviennent d’une souris en bonne santé. Crédit: Hyeseung Lee / MIT Picower Institute

Dans la première étude visant à suivre de manière exhaustive comment différents types de cellules cérébrales réagissent à la mutation qui cause la maladie de Huntington (MH), les neuroscientifiques du MIT ont découvert qu’une cause importante de décès pour un type de neurone particulièrement affligé peut être une réponse immunitaire au matériel génétique de manière errante. libérés par les mitochondries, les composants cellulaires qui fournissent de l’énergie aux cellules.

Dans différents types de cellules à différents stades de progression de la maladie, les chercheurs ont mesuré en quoi les niveaux d’ARN différaient de la normale dans des échantillons de cerveau de personnes décédées de la maladie de Huntington et de souris conçues avec divers degrés de mutation génétique. Parmi plusieurs nouvelles observations chez les deux espèces, l’une des plus remarquables est que l’ARN des mitochondries a été mal placé dans les cellules du cerveau, appelées neurones de projection épineux (SPN), qui sont ravagées par la maladie, contribuant à ses symptômes neurologiques fatals. Les scientifiques ont observé que ces ARN parasites, qui ont une apparence différente des cellules que l’ARN dérivé du noyau cellulaire, ont déclenché une réaction immunitaire problématique.

«Lorsque ces ARN sont libérés des mitochondries, ils peuvent ressembler à la cellule comme des ARN viraux, ce qui déclenche l’immunité innée et peut conduire à la mort cellulaire», a déclaré Myriam Heiman, auteure principale de l’étude, professeure agrégée au Département des sciences du cerveau et des sciences cognitives du MIT. , Le Picower Institute for Learning and Memory et le Broad Institute of MIT and Harvard. « Nous pensons que cela fait partie de la voie qui déclenche la signalisation inflammatoire qui a déjà été vue en HD. »

Picower Fellow Hyeseung Lee et l’ancien scientifique invité Robert Fenster sont les co-auteurs principaux de l’étude publiée dans Neurone.

Accident mitochondrial

Les deux méthodes de dépistage différentes de l’équipe, «TRAP», qui peuvent être utilisées chez la souris, et le séquençage d’ARN à noyau unique, qui peut également être utilisé chez les souris et les humains, ont non seulement détecté la présence d’ARN mitochondriaux plus spécifiquement dans les SPN, mais aussi a montré un déficit dans l’expression des gènes pour un processus appelé phosphorylation oxydative que les neurones avides de carburant utilisent pour produire de l’énergie. Les expériences sur la souris ont montré que cette régulation négative de la phosphorylation oxydative et l’augmentation de la libération d’ARN mitochondrial se produisaient toutes deux très tôt dans la maladie, avant que la plupart des autres différences d’expression génique ne se manifestent.

De plus, les chercheurs ont découvert une expression accrue d’une protéine du système immunitaire appelée PKR, qui s’est avérée être un capteur de l’ARN mitochondrial libéré. En fait, l’équipe a découvert que la PKR était non seulement élevée dans les neurones, mais également activée et liée aux ARN mitochondriaux.

Les nouvelles découvertes semblent converger avec d’autres conditions cliniques qui, comme la maladie de Huntington, conduisent à des dommages dans une région du cerveau appelée striatum, a déclaré Heiman. Dans une condition appelée syndrome d’Aicardi-Goutières, la même région cérébrale peut être endommagée en raison d’une réponse immunitaire innée mal régulée. De plus, les enfants atteints de carence en thiamine souffrent d’un dysfonctionnement mitochondrial et une étude antérieure a montré que les souris présentant une carence en thiamine présentent une activation PKR, un peu comme l’équipe de Heiman l’a trouvé.

«Ces troubles humains non-HD qui sont caractérisés par la mort cellulaire striatale étendent la signification de nos découvertes en reliant à la fois les déficits du métabolisme oxydatif et les phénomènes d’activation auto-inflammatoire décrits ici directement à la mort cellulaire striatale humaine en l’absence de [Huntington’s mutation] contexte « , ont-ils écrit dans Neurone.

Autres observations

Bien que la découverte de libération d’ARN mitochondrial ait été la plus frappante, l’étude a produit plusieurs autres résultats potentiellement précieux, a déclaré Heiman.

La première est que l’étude a produit un vaste catalogue de différences substantielles dans l’expression des gènes, y compris celles liées à des fonctions neuronales importantes telles que leurs connexions au circuit synapse et la fonction d’horloge circadienne. Un autre, basé sur une partie de l’analyse de l’équipe de leurs résultats, est qu’un maître régulateur de ces altérations de la transcription des gènes dans les neurones peut être le facteur de transcription du récepteur b (ou « Rarb ») de l’acide rétinoïque. Heiman a déclaré que cela pourrait être une découverte cliniquement utile car il existe des médicaments qui peuvent activer Rarb.

« Si nous pouvons empêcher une mauvaise régulation transcriptionnelle, nous pourrions être en mesure de modifier l’issue de la maladie », a spéculé Heiman. « C’est une hypothèse importante à tester. »

Une autre découverte plus fondamentale de l’étude est que de nombreuses différences d’expression génique que les chercheurs ont constatées dans les neurones dans les échantillons de cerveau humain correspondaient bien aux changements qu’ils ont observés dans les neurones de souris, fournissant une assurance supplémentaire que les modèles de souris sont effectivement utiles pour étudier cette maladie, Dit Heiman. La question a quelque peu entravé le terrain parce que les souris ne montrent généralement pas autant de mort neuronale que les gens.

« Ce que nous constatons, c’est qu’en réalité les modèles murins récapitulent très bien les changements d’expression génique qui se produisent dans ces neurones humains de stade HD », a-t-elle déclaré. « Fait intéressant, certains des autres types de cellules, non neuronales, n’ont pas montré autant de conservation entre la maladie humaine et les modèles murins, des informations qui, selon notre équipe, seront utiles à d’autres chercheurs dans les études futures. »

L’étude de séquençage d’ARN à noyau unique faisait partie d’une collaboration de longue date avec le groupe de Manolis Kellis au laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle du MIT. Ensemble, les deux laboratoires espèrent étendre ces études dans un proche avenir pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie de Huntington.


La recherche met en évidence le rôle complexe des molécules immunitaires dans la maladie de Huntington


Plus d’information:
Hyeseung Lee et al, la transcriptomique spécifique au type de cellule révèle que la huntingtine mutante conduit à la libération d’ARN mitochondrial et à l’activation immunitaire innée neuronale, Neurone (2020). DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.06.021

Fourni par le Massachusetts Institute of Technology

Citation: Vulnérabilité neurale dans la maladie de Huntington liée à la libération d’ARN mitochondrial (17 juillet 2020) récupéré le 19 juillet 2020 sur https://medicalxpress.com/news/2020-07-neural-vulnerability-huntington-disease-tied.html

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