Mécanisme pouvant entraîner une mémoire métabolique et des complications persistantes du diabète

Pour les personnes atteintes de diabète, les complications vasculaires telles que les maladies rénales et l’athérosclérose, qui peuvent entraîner une mauvaise santé et même la mort, sont plus fréquentes. Dans un nouveau Métabolisme de la nature étude, des chercheurs dirigés par Rama Natarajan, Ph.D. de City of Hope, professeur de recherche sur le diabète dans l’industrie nationale des produits commerciaux, ont identifié pour la première fois un mécanisme sous-jacent de la mémoire métabolique et son implication dans le développement de telles complications.

Les épisodes antérieurs de mauvais contrôle glycémique peuvent entraîner des complications durables à long terme pour les personnes atteintes de diabète, même si elles sont capables d’instaurer un bon contrôle glycémique plus tard dans la vie. Ce phénomène s’appelle la mémoire métabolique, mais son fonctionnement n’est pas bien compris.

«Bien que le lien entre l’épigénétique et le diabète et les complications associées ait déjà été signalé, il s’agit de la première étude à grande échelle sur le diabète de type 1 montrant qu’une histoire antérieure de taux de glucose élevés peut entraîner des changements persistants dans la méthylation de l’ADN pour faciliter la mémoire métabolique et déclencher l’avenir complications diabétiques », a déclaré Natarajan, auteur principal de l’étude, qui est également professeur et directeur du département des complications du diabète et du métabolisme au sein de l’Institut de recherche sur le diabète et le métabolisme de City of Hope. « Cette étude fournit la première preuve chez l’homme soutenant le lien entre la méthylation de l’ADN dans les cellules inflammatoires et souches, l’histoire de la glycémie d’un patient et le développement de complications futures. »

Natarajan et ses collègues ont collaboré à l’essai clinique de référence sur le contrôle du diabète et les complications / Épidémiologie des interventions et des complications du diabète (DCCT / EDIC) de patients diabétiques de type 1 pour examiner le rôle de l’épigénétique dans la mémoire métabolique. L’épigénétique fait référence aux changements héréditaires de l’expression génique et des phénotypes qui se produisent sans changement dans le code génétique de la personne. Les changements épigénétiques se produisent sur la chromatine qui maintient notre ADN ensemble dans le noyau et, en général, ces altérations sont induites par des changements dans les modes de vie et l’environnement.

Les chercheurs dirigés par Zhuo (Nancy) Chen, qui est l’auteur principal de l’étude et un scientifique du laboratoire de Natarajan, ont profilé la méthylation de l’ADN, un type de modification épigénétique, dans des échantillons d’ADN sanguin archivés provenant de 500 participants inscrits au DCCT / EDIC. Ils ont ensuite comparé la méthylation de l’ADN à leur histoire glycémique et à l’évolution future des complications. L’équipe a découvert que des antécédents d’hyperglycémie pouvaient induire des changements persistants de méthylation de l’ADN dans les cellules sanguines et les cellules souches au niveau des locus clés, qui sont retenus épigénétiquement dans certaines cellules pour faciliter la mémoire métabolique, probablement en modifiant l’activité des activateurs au niveau des gènes voisins.

Cette étude complète a systématiquement comparé les états épigénétiques d’un grand nombre de sujets diabétiques de type 1 avec leur histoire glycémique et leur développement futur de complications diabétiques clés sur 18 ans, a déclaré Natarajan. Bien que les mécanismes épigénétiques aient été impliqués dans les complications diabétiques avant d’utiliser des modèles expérimentaux ou des études d’association à l’échelle de l’épigénome, le rôle de médiation directe de la méthylation de l’ADN dans la mémoire métabolique et le développement des complications futures n’avait pas été systématiquement étudié.

Natarajan dit que les résultats de l’étude pourraient conduire au développement de marques épigénétiques en tant que biomarqueurs potentiels pour le développement de complications diabétiques et la mémoire métabolique, ce qui aiderait à faciliter une intervention précoce et à prévenir la progression vers des complications graves. En outre, les données peuvent fournir de nouvelles informations sur les mécanismes de la mémoire métabolique liés aux régions et aux gènes spécifiques affectés par la méthylation de l’ADN et ces gènes pourraient également être des cibles médicamenteuses potentielles. En fait, Natarajan collabore activement avec Nagarajan Vaidehi, Ph.D., présidente du département de médecine computationnelle et quantitative de City of Hope, et son groupe pour utiliser de nouvelles méthodes de criblage informatique pour identifier les inhibiteurs de petites molécules ciblant les molécules identifiées dans le courant étude pour aider au traitement des complications et de la mémoire métabolique.

Plusieurs autres études de suivi sont en cours dans le laboratoire de Natarajan, y compris des collaborations avec des scientifiques à l’intérieur et à l’extérieur de City of Hope. Dans l’étude actuelle, elle et son équipe ont réalisé des associations entre la méthylation de l’ADN et deux complications diabétiques majeures: la rétinopathie, qui peut conduire à la cécité, et la néphropathie, qui peut conduire à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une transplantation. Chen et Natarajan prévoient maintenant d’étudier les associations avec d’autres complications à long terme du diabète de type 1 et d’évaluer également la méthylation de l’ADN comme biomarqueur pour prédire le développement des complications.

«De plus, notre équipe élargit notre étude sur le même groupe de patients que le Métabolisme de la nature recherche utilisant le séquençage du bisulfite du génome entier pour examiner les changements épigénétiques sur l’ensemble du génome « , a déclaré Natarajan. » L’objectif est de découvrir des régions supplémentaires où la méthylation de l’ADN est associée à la mémoire métabolique ou au développement de complications en plus de celles découvertes dans l’article actuel. « 

Natarajan et son équipe continuent également de collaborer avec deux co-auteurs du Métabolisme de la nature article, Arthur D. Riggs, Ph.D., Chaire Samuel Rahbar sur le diabète et la découverte de médicaments et directeur de l’Institut de recherche sur le diabète et le métabolisme de City of Hope, et Joshua Tompkins, Ph.D., professeur adjoint de recherche au Département of Diabetes Complications & Metabolism, pour examiner la méthylation de l’ADN au niveau d’une seule molécule, et également évaluer les approches d’ingénierie épigénétique pour inverser la mémoire métabolique.