La protéine de fusion est prometteuse pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie insidieuse. Les symptômes peuvent commencer lentement et, avant même qu’ils n’apparaissent, des dommages importants ont provoqué l’obstruction des petites artères entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les poumons. Au moment où les symptômes – notamment l’essoufflement – deviennent suffisamment graves pour qu’une personne souffrant d’HTAP recherche des soins et obtienne un diagnostic définitif, les chances de survie du patient à cinq ans sont légèrement supérieures à 50% avec les traitements actuellement disponibles.

Paul B. Yu, MD, Ph.D., spécialiste en médecine cardiovasculaire au Brigham and Women’s Hospital, étudie l’HTAP depuis plus de 15 ans pour mieux comprendre le processus fondamental dans lequel les vaisseaux sanguins des poumons sont perdus à cause de la maladie. Dans un article publié dans Médecine translationnelle scientifique, les membres du laboratoire de Yu et les co-auteurs du Brigham and Women’s Hospital et d’Acceleron Pharma mettent en lumière les voies biologiques sous-jacentes qui peuvent conduire à la destruction des vaisseaux. Leurs résultats fournissent une explication biologique de la raison pour laquelle des protéines appelées activines et facteurs de croissance et de différenciation (GDF) pourraient contribuer à la maladie vasculaire pulmonaire et expliquent comment le médicament bloquant l’activine / GDF, le sotatercept, actuellement en cours d’essais cliniques, peut aider à traiter les patients. avec hypertension artérielle pulmonaire.

«Nous avons été ravis de contribuer à la validation préclinique du sotatercept et d’améliorer notre compréhension des molécules de signalisation qui entraînent l’hypertension artérielle pulmonaire. dit Yu. « Nous espérons que ces progrès mèneront à de nouvelles options de traitement pour cette maladie incroyablement vexante. »

Actuellement, l’HTAP est traitée avec des vasodilatateurs pour élargir les vaisseaux sanguins pulmonaires et augmenter le flux sanguin. Yu et son équipe ont découvert des connaissances biologiques qui peuvent aider à affecter plus directement le processus de la maladie sous-jacente. Des études antérieures ont montré qu’il existe des formes héréditaires d’HAP – des mutations dans certains gènes peuvent avoir un impact sur le développement, la maturation et le remodelage de la circulation artérielle. Ces gènes sont impliqués dans deux voies: la signalisation de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) et la signalisation du facteur de croissance transformant-β (TGFβ). On pensait que la BMP était protectrice et que des niveaux plus élevés de TGF-β étaient destructeurs, mais les mécanismes spécifiques impliqués restent incertains. Il y avait également des indications que deux autres ligands étroitement liés, connus sous le nom de GDF et d’activines, étaient impliqués. Ceux-ci jouent un rôle important dans la biologie de la reproduction, mais que faisaient-ils dans le contexte des HAP?

Dans leurs Médecine translationnelle scientifique papier, Yu et ses collègues présentent des données provenant de modèles humains et de rongeurs pour connecter de manière cohérente ces différents acteurs protéiques. L’équipe a trouvé des niveaux accrus d’activine A, de GDF8 et, dans une moindre mesure, de GDF11 dans les lésions pulmonaires de patients atteints d’HTAP et de modèles de rongeurs de la maladie. L’équipe a ensuite testé ce qui se passerait quand ils ont ajouté un «piège à ligand» – une protéine de fusion qui capture le GDF et l’activine, bloquant leur activité. L’équipe a découvert que la protéine de fusion était plus efficace que les vasodilatateurs pour traiter l’HTAP et prévenir le remodelage des vaisseaux sanguins, en rétablissant un équilibre plus normal entre la prolifération et la mort cellulaire des cellules qui composent les parois des vaisseaux sanguins. Lorsque des modèles murins ont été traités dans les derniers stades de la maladie grave, le traitement a augmenté le nombre de vaisseaux pulmonaires ouverts malgré les dommages antérieurs, contrairement aux vasodilatateurs qui n’avaient pas cet effet.

«Il était inattendu de trouver un rôle aussi important pour le GDF et l’activine dans l’HTAP, mais s’ils contribuent à provoquer une maladie vasculaire pulmonaire, cela peut aider à expliquer pourquoi une thérapie qui cible ces ligands peut être efficace contre l’HTAP. Notre recherche démontre que cela la voie génétique centrale de l’HTAP est traitable et peut être exploitée comme cible médicamenteuse », a déclaré le co-auteur principal Peiran (Brian) Yang, Ph.D., membre senior du groupe de Yu à Brigham.

Le piège à ligand est actuellement à l’étude comme traitement de l’HTAP. La version humaine de ce piège, connue sous le nom de sotatercept, a récemment reçu la désignation de médicament orphelin et de thérapie révolutionnaire par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Acceleron Pharma, le fabricant du sotatercept, a récemment annoncé les résultats de PULSAR, un essai de phase 2 chez des patients atteints d’HTAP. Les patients traités par le sotatercept ont présenté une réduction statistiquement significative de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), principal critère d’évaluation de l’essai, par rapport au placebo. Un deuxième essai de phase 2, SPECTRA, parrainé par Acceleron et dirigé en partie par des chercheurs de Brigham, continuera d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sotatercept chez les patients atteints d’HTAP. L’essai SPECTRA est en cours et recrute actuellement des patients.

«De nombreuses questions restent sans réponse, mais avec le degré de changement cliniquement pertinent observé dans l’essai clinique, couplé à notre compréhension plus approfondie de la biologie de la maladie, de l’histoire de ce qui motive cette maladie et de la manière dont nous pouvons utiliser ces connaissances. à traiter se rassemblent d’une manière cohérente », a déclaré Yu.