Les médicaments contre la dysfonction érectile peuvent aider les cellules à détruire les protéines mal repliées

L’accumulation aberrante de protéines mal repliées est une caractéristique d’une multitude de troubles, y compris des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les agrégats de ces protéines toxiques font des ravages sur la fonction des cellules, des tissus et des organes, et malgré des recherches intensives pendant de nombreuses décennies, il n’existe toujours aucun moyen efficace d’éliminer ou de prévenir leur accumulation chez l’homme.

Une stratégie prometteuse pour y parvenir pourrait un jour provenir d’une source inattendue – une classe courante de médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile.

Dans une étude récente, des scientifiques de la Harvard Medical School ont identifié un nouveau mécanisme pour activer le système de contrôle de la qualité des protéines de la cellule et améliorer sa capacité à éliminer les protéines mal repliées, y compris celles connues pour provoquer des maladies neurodégénératives.

Reporting dans le Actes de l’Académie nationale des sciences en juin, les chercheurs décrivent comment les inhibiteurs de la PDE5 – qui incluent les médicaments contre la dysfonction érectile sildénafil et tadalafil – réduisent l’accumulation de protéines mutantes et réduisent la mort cellulaire et les défauts anatomiques dans les modèles de neurodégénérescence de poisson zèbre.

« Notre étude indique une nouvelle approche pour combattre la cause fondamentale de nombreuses maladies neurodégénératives ainsi que certaines maladies cardiaques et musculaires rares, qui sont dues à l’accumulation de protéines intracellulaires mal repliées », a déclaré l’auteur principal de l’étude Alfred Goldberg, professeur de biologie cellulaire à l’Institut Blavatnik du HMS.

Cette approche est intéressante car elle utilise un mécanisme auparavant inconnu que les cellules doivent naturellement remodeler leur composition protéique par une dégradation accrue, a ajouté Goldberg. «Espérons que ces découvertes conduiront à de nouvelles thérapies dans les années à venir», a-t-il déclaré.

Les résultats sont une première étape vers une solution potentielle à l’échec du contrôle de la qualité des protéines et à l’accumulation de protéines toxiques qui sous-tendent de nombreux troubles neurodégénératifs, ont déclaré les auteurs, mais ils avertissent que des études plus approfondies sont nécessaires.

« En activant le système d’élimination des déchets de la cellule, cette classe de médicaments largement prescrite pourrait avoir un effet bénéfique contre les troubles impliquant des protéines mal repliées », a déclaré le premier auteur de l’étude, Jordan VerPlank, chercheur en biologie cellulaire à l’Institut Blavatnik du HMS. « Nous avons maintenant un nouveau point d’entrée pour explorer les moyens de traiter ou de ralentir la progression de ces maladies. »

Améliorer la destruction

Dans leur étude, Goldberg, VerPlank et leurs collègues ont cherché à améliorer l’activité du protéasome, l’une des principales machines moléculaires que les cellules utilisent pour détruire les protéines, en particulier celles qui sont mal repliées, inutiles ou endommagées.

Ils ont été intrigués par les preuves de la littérature scientifique existante suggérant qu’un médicament qui inhibe l’enzyme PDE5 – largement utilisé pour traiter la dysfonction érectile et l’hypertension pulmonaire – peut augmenter la dégradation d’une protéine mutante qui provoque une maladie cardiaque héréditaire rare, un type de cardiomyopathie. Les inhibiteurs de la PDE5 fonctionnent en augmentant les niveaux de cGMP, une molécule qui agit comme un messager intracellulaire.

Pour déterminer si ces médicaments affectent le protéasome, l’équipe de recherche a sélectionné plusieurs composés qui augmentent les niveaux de cGMP – le sildénafil et le tadalafil, les inhibiteurs de la PDE5 qui bloquent la dégradation du cGMP – et deux activateurs solubles de guanylate cyclase, qui augmentent directement la production de cGMP.

Le protéasome dégrade les protéines qui sont marquées pour la destruction par l’attachement de la petite molécule ubiquitine. L’équipe a découvert que l’augmentation du cGMP améliorait à la fois l’ajout d’ubiquitine aux protéines, ce qui augmentait le marquage des protéines pour la dégradation et améliorait la capacité du protéasome à les détruire.

Appliqués à des cellules humaines isolées, ces médicaments ont non seulement augmenté rapidement l’activité du protéasome, mais ils ont grandement amélioré la dégradation des protéines à courte et longue durée de vie, ces dernières formant la majeure partie des protéines dans les cellules. Notamment, cette dégradation accrue ne s’est produite que par le protéasome et non par l’autre système de dégradation couramment utilisé par les cellules connues sous le nom d’autophagie.

Ensuite, l’équipe a étudié si cette activité protéasome améliorée par le médicament pouvait être efficace contre l’accumulation anormale de protéines mal repliées, en particulier étant donné que la fonction du protéasome est altérée dans de nombreuses maladies neurodégénératives.

Pour ce faire, ils ont utilisé des larves de poisson zèbre, développées par des collaborateurs de l’Université de Cambridge au Royaume-Uni, qui ont des mutations génétiques dans les protéines qui chez l’homme causent les conditions neurodégénératives La maladie de Huntington et les tauopathies – un groupe de troubles causés par l’accumulation anormale de tau protéine, y compris la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale.

Les larves de poisson zèbre traitées avec des médicaments stimulant le cGMP ont présenté une plus grande activité du protéasome, sans effets nocifs apparents.

Notamment, le traitement des larves avec ces médicaments a augmenté la dégradation des protéines mutantes tau et huntingtine, réduisant les niveaux globaux de ces protéines aberrantes dans les neurones. De plus, l’équipe a observé des réductions de la mort des cellules neuronales et de la gravité d’une courbure anormale de la colonne vertébrale causée par une protéine tau mutée.

Plus intelligent qu’on ne le pensait

Les auteurs préviennent que ces résultats ne suggèrent pas que les inhibiteurs de la PDE5 sont un traitement immédiat des maladies neurodégénératives chez l’homme.

« Ces résultats sont très prometteurs », a déclaré Goldberg. « Mais il sera nécessaire de déterminer le moyen le meilleur et le plus sûr d’augmenter pharmacologiquement les niveaux de cGMP dans le cerveau et de déterminer à quel stade de la maladie cette approche peut être bénéfique. »

Ils explorent maintenant davantage les mécanismes sous-jacents déclenchés par ces médicaments, en mettant l’accent sur la découverte de la manière dont les médicaments stimulant les GMPc améliorent l’activité du protéasome et ses applications potentielles à d’autres maladies neurodégénératives.

L’augmentation du cGMP active une protéine de signalisation appelée protéine kinase G, que leur analyse a révélé par la suite ajoute du phosphate, une petite modification chimique, à une région spécifique du protéasome. Cependant, la manière précise dont cela régule le protéasome reste inconnue.

«Au niveau cellulaire et moléculaire, nous avons découvert de nouvelles façons dont les cellules doivent réguler leur composition protéique», a déclaré Goldberg. « Mais on ne sait pas du tout comment mettre un petit groupe phosphate sur la très grosse particule de protéasome peut accélérer sa fonction et modifier la composition des protéines cellulaires. Donc, il y a beaucoup à explorer. »

Dans des études précédentes, le laboratoire Goldberg a montré que l’augmentation des niveaux intracellulaires d’une autre molécule de signalisation, l’AMPc, améliore également l’activité du protéasome. Leurs travaux avaient montré que l’AMPc, via la protéine kinase A, provoque l’attachement d’un groupe phosphate à une région du protéasome qui, dans cette nouvelle étude, n’a pas été modifiée par le GMPc et la protéine kinase G.

Les chercheurs étudient actuellement comment ces différentes modifications ajoutées par deux systèmes de signalisation distincts améliorent les capacités du protéasome et la dégradation de différentes catégories de protéines.

«Pendant longtemps, nous avons pensé que le protéasome détruisait sans réfléchir les protéines marquées à l’ubiquitine», a déclaré VerPlank. « Notre travail commence à découvrir que le protéasome est beaucoup plus intelligent que nous ne le pensions – et prend des décisions à travers des mécanismes que nous ne comprenons toujours pas complètement. »