Un état cellulaire jamais vu auparavant peut expliquer la capacité du cancer à résister aux médicaments

Le talent du cancer pour développer une résistance à la chimiothérapie a longtemps été un obstacle majeur à l’obtention de rémissions ou de cures durables. Bien que les tumeurs puissent rétrécir peu de temps après la chimiothérapie, elles finissent souvent par repousser.

Les scientifiques pensaient autrefois que des mutations génétiques uniques dans les tumeurs sous-tendent cette résistance aux médicaments. Mais de plus en plus, ils se tournent vers d’autres changements non génétiques dans les cellules cancéreuses pour expliquer leur adaptabilité.

Par exemple, une façon dont les cellules cancéreuses peuvent développer une résistance est de changer leur identité. Une cellule cancéreuse de la prostate sensible au traitement hormonal bloquant peut se transformer en un type de cellule qui n’a pas besoin de l’hormone pour sa croissance.

Plutôt que des mutations spécifiques qui les dirigent, des changements d’identité comme ceux-ci se produisent par des changements dans l’expression génique – des cellules activant ou désactivant des gènes spécifiques. À la suite de ces changements, une seule tumeur peut devenir très différente dans sa composition cellulaire. Cette hétérogénéité crée des défis pour le traitement, car il est peu probable qu’un seul médicament agisse contre autant de types de cellules différents.

Une nouvelle étude d’une équipe de chercheurs du Sloan Kettering Institute, du Koch Institute for Integrative Cancer Research au MIT et du Klarman Cell Observatory du Broad Institute révèle que cette hétérogénéité tumorale peut être attribuée à une source commune: une cellule particulièrement flexible état caractéristique d’un sous-ensemble de cellules d’une tumeur et pouvant générer de nombreux autres types de cellules divers.

«L’état cellulaire à haute plasticité est le point de départ d’une grande partie de l’hétérogénéité que nous voyons dans les tumeurs», déclare Tuomas Tammela, membre assistant du programme de biologie et génétique du cancer à SKI et auteur correspondant du nouvel article, publié le 23 juillet. dans le journal Cellule cancéreuse. «C’est un peu comme une intersection achalandée de nombreuses routes: partout où une cellule veut aboutir sur le plan de son identité, elle doit passer par cet état de cellule.

Parce que cet état cellulaire produit presque toute l’hétérogénéité cellulaire qui émerge dans les tumeurs, c’est une cible attrayante pour des thérapies potentielles.

Les tumeurs particulières que les chercheurs ont examinées étaient des tumeurs cancéreuses du poumon poussant chez la souris. Jason Chan, un médecin-scientifique faisant une bourse dans le laboratoire de Tammela et l’un des principaux auteurs de l’article, dit que trouver cet état cellulaire inhabituel était une surprise.

«Cet état cellulaire hautement plastique est quelque chose de complètement nouveau», dit-il. «Quand nous l’avons vu, nous ne savions pas ce que c’était parce que c’était si différent. Cela ne ressemblait pas à des cellules pulmonaires normales d’où le cancer venait, et cela ne ressemblait pas vraiment non plus à un cancer du poumon. de cellules souches de la couche germinale embryonnaire, de cellules souches de cartilage et même de cellules rénales, le tout mélangé. « 

Néanmoins, lui et ses collègues ont trouvé ces cellules dans chaque tumeur qu’ils ont examinée, ce qui suggérait que les cellules faisaient quelque chose de très important sur le plan biologique.

Une feuille de route de l’état de la cellule

Les chercheurs ont identifié ces cellules hautement plastiques en employant une technique de laboratoire relativement nouvelle appelée séquençage d’ARN à cellule unique (scRNA-Seq). Cette technique permet aux chercheurs de prendre des «clichés instantanés» des profils d’expression génique des cellules individuelles – révélant quels gènes sont activés ou désactivés. En effectuant scRNA-Seq sur les tumeurs au fur et à mesure de leur croissance, ils ont pu observer quand et comment différents types de cellules ont émergé au cours de l’évolution d’une tumeur. À partir de ces données, les chercheurs ont pu créer une sorte de carte de quelles cellules provenaient de quelles autres cellules.

«La carte contient les autoroutes principales et les petits chemins de terre», explique le Dr Tammela. « L’état de cellule à haute plasticité que nous avons identifié se trouve en plein milieu de la carte. Il y a beaucoup de chemins entrants, et il y a encore plus de chemins qui sortent. »

Cet état cellulaire à haute plasticité est apparu de manière cohérente dans l’évolution d’une tumeur et a persisté tout au long de sa croissance. En fait, dit le Dr Tammela, «c’était le seul état cellulaire que nous ayons trouvé dans chaque tumeur».

Pas des cellules souches

La plasticité – la capacité d’une cellule à donner naissance à d’autres cellules qui prennent des identités différentes – est une caractéristique bien connue des cellules souches. Les cellules souches jouent un rôle important dans le développement embryonnaire et dans la réparation des tissus. De nombreux scientifiques pensent que les cancers proviennent de cellules souches cancéreuses spécifiques.

Mais le Dr Tammela et ses collègues ne pensent pas que ces cellules à haute plasticité sont des cellules souches.

«Lorsque nous comparons la signature d’expression génique de ces cellules hautement plastiques à des cellules souches normales ou à des cellules souches cancéreuses connues, les signatures ne correspondent pas du tout. Elles semblent complètement différentes», dit-il.

Et contrairement aux cellules souches, elles ne sont pas là au tout début de la croissance d’une tumeur. Ils n’apparaissent que plus tard.

Changer pour résister aux drogues

De nombreuses études antérieures ont recherché d’éventuelles «mutations de résistance» – des changements génétiques qui expliquent la capacité d’une tumeur à résister aux effets des médicaments anticancéreux. Alors que certains ont été trouvés, le plus souvent la base de la résistance reste un mystérieux. Les nouvelles découvertes offrent une solution potentielle au mystère.

«Notre modèle pourrait expliquer pourquoi certaines cellules cancéreuses sont résistantes à la thérapie et n’ont pas de base génétique pour cette résistance que nous pouvons identifier», explique le Dr Chan.

Surtout, ce ne sont pas toutes les cellules de la tumeur qui s’adaptent, explique-t-il. C’est un sous-ensemble de cellules cancéreuses qui sont simplement plus plastiques, plus malléables.

En combinant des médicaments de chimiothérapie avec de nouveaux médicaments qui ciblent ces cellules hautement plastiques, les chercheurs pensent qu’il serait possible d’éviter l’émergence de résistances et de fournir des rémissions plus durables.