Excellents résultats de recherche pour la thérapie cellulaire CAR-T contre le lymphome de Hodgkin

La thérapie cellulaire CAR-T, qui attaque les cellules cancéreuses à l’aide des cellules immunitaires reprogrammées d’une personne, a été utilisée pour traiter le lymphome de Hodgkin avec un succès remarquable pour la première fois, selon les résultats d’un essai clinique de phase précoce mené par des chercheurs de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center et Baylor College of Medicine à Houston.

L’essai clinique, dont les résultats sont publiés dans le Journal d’oncologie clinique, a été conçu pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du traitement chez les patients atteints d’un lymphome hodgkinien récidivant. Les chercheurs ont démontré que le traitement était sûr, mais peut-être plus important encore, que le traitement était très actif chez les patients atteints de lymphome hodgkinien récidivant / réfractaire. Le traitement a conduit à la disparition complète de la tumeur chez la majorité des patients traités à la dose thérapeutique la plus élevée, presque tous les patients ayant un bénéfice clinique après le traitement.

« C’est particulièrement excitant car la majorité de ces patients avaient des lymphomes qui n’avaient pas bien répondu à d’autres nouvelles thérapies puissantes », a déclaré Barbara Savoldo, MD, Ph.D., professeure au Département de microbiologie et d’immunologie de l’UNC UNC School of Medicine et un membre UNC Lineberger.

« Tout le monde a travaillé sans relâche sur l’étude et je suis fier du travail de collaboration qu’elle a alimenté entre UNC Lineberger et Baylor », a déclaré Savoldo.

Les cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) sont des cellules T humaines – un type puissant de cellule immunitaire – qui ont été récoltées sur un patient et modifiées génétiquement pour reconnaître les protéines présentes sur les cellules cancéreuses du patient. Ils sont réinfusés dans le patient pour circuler dans le sang pendant des mois en tant que «médicament vivant» pour attaquer les cellules cancéreuses du patient. Dans certains cas, les patients reçoivent une perfusion de cellules CAR-T fabriquées à partir de cellules T fournies par d’autres donneurs.

Les thérapies à base de cellules CAR-T au cours de la dernière décennie ont connu des succès frappants dans certains essais cliniques et ont jusqu’à présent été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de deux cancers du sang, la leucémie lymphoblastique aiguë et le lymphome diffus à grandes cellules B. Ces thérapies à base de cellules CAR-T sont conçues pour cibler la protéine CD19, qui se trouve sur les cellules malignes de ces cancers. Inspirés par le succès des thérapies à base de cellules CAR-T contre ces cancers, les chercheurs ont développé la technologie à utiliser contre les cancers qui expriment d’autres protéines associées au cancer.

Savoldo et ses collègues ont étudié ces dernières années l’utilisation des cellules CAR-T contre le lymphome hodgkinien, un cancer du sang qui touche plus de 200 000 personnes aux États-Unis. Alors qu’environ 85% des patients atteints de lymphome hodgkinien sont guéris ou ont de nombreuses années sans cancer après une chimiothérapie et / ou des traitements de radiothérapie standard, les autres ne répondent pas au traitement standard ou réagissent mais subissent une rechute du cancer en quelques années. Beaucoup de ces patients «réfractaires / récidivants» passent par des années de traitements supplémentaires sans succès et se retrouvent sans bonnes options.

Dans une étude pilote portant sur sept patients atteints de lymphome hodgkinien réfractaire / récidivant, publiée en 2017, les collègues de Savoldo et Baylor ont découvert qu’une thérapie cellulaire CAR-T ciblant la protéine CD30 associée aux cellules Hodgkin semblait sûre mais n’entraînait que des réponses modestes.

Dans la nouvelle étude, qui comprenait 41 patients traités à Baylor et UNC, les chercheurs ont utilisé la même stratégie anti-CD30 CAR-T, mais ont ajouté un schéma de préconditionnement dans lequel les lymphocytes existants des patients – une large famille de globules blancs comprenant T cellules – étaient fortement épuisées par les agents chimiothérapeutiques avant l’ajout des cellules CAR-T.

« La lymphodéplétion avant la perfusion de cellules CAR-T semble produire un environnement plus favorable pour que les cellules CAR-T prolifèrent et attaquent leurs cibles cancéreuses », a déclaré la co-première auteure de l’étude, Natalie Grover MD, professeure adjointe au département de médecine de l’UNC et un membre UNC Lineberger.

Carlos Ramos, MD au Baylor College of Medicine est l’autre co-premier auteur de l’article.

Les effets secondaires de la lymphodéplétion associée au traitement par les cellules CAR-T étaient courants et comprenaient des symptômes pseudo-grippaux dus à une tempête chimique immunitaire appelée syndrome de libération de cytokines, mais ces événements étaient généralement modestes. Aucun des patients n’a présenté les complications les plus graves et potentiellement mortelles, telles que le gonflement du cerveau, qui ont été observées dans les essais sur les cellules CAR-T contre d’autres cancers du sang.

Plus prometteuse encore, l’étude a montré que cette thérapie cellulaire anti-CD30 CAR-T semble très active même contre le lymphome hodgkinien réfractaire / récidivant.

Au fur et à mesure que l’essai progressait, les chercheurs ont choisi la fludarabine comme élément clé du schéma de lymphodéplétion pré-thérapeutique, car les résultats pour les patients semblaient meilleurs lorsqu’elle était utilisée. Les chercheurs ont découvert que parmi les 32 patients atteints d’un cancer actif qui ont reçu de la fludarabine pour lymphodéplétion avant leurs cellules CAR-T, 19 patients (59 pour cent) ont eu une réponse complète.

Parmi les patients de l’étude qui ont eu une réponse complète, 61% n’avaient toujours aucun signe de récidive un an plus tard. Dans l’ensemble, 94% des patients traités étaient toujours en vie un an après leur traitement.

« Ce traitement a montré une activité antitumorale remarquable sans toxicité significative, et nous pensons qu’il devrait être envisagé pour les patients aux stades précoces du lymphome de Hodgkin réfractaire / récidivant », a déclaré Savoldo.

« L’activité de cette nouvelle thérapie est tout à fait remarquable et bien que nous ayons besoin de confirmer ces résultats dans une étude plus large, ce traitement offre potentiellement une nouvelle approche pour les patients qui ont actuellement des options très limitées pour traiter leur cancer », a déclaré Jonathan Serody, MD, le professeur Elizabeth Thomas de médecine, de microbiologie et d’immunologie à la faculté de médecine de l’UNC, directeur du programme de greffe de moelle osseuse et de thérapie cellulaire à l’UNC, et membre de l’UNC Lineberger. « De plus, contrairement aux autres thérapies à base de cellules CAR T, le succès clinique n’a pas été associé à des complications significatives de la thérapie. Cela signifie que ce traitement devrait être disponible pour les patients en clinique et ne nécessiterait pas d’hospitalisation des patients, ce qui est essentiel dans notre environnement actuel. .  »