Les mutations génétiques prédisposent les individus au COVID-19 sévère

Les observations actuelles suggèrent que le coronavirus SARS-CoV-2 provoque des symptômes graves principalement chez les patients âgés atteints de maladie chronique. Cependant, lorsque deux paires de jeunes frères auparavant en bonne santé issus de deux familles ont nécessité une ventilation mécanique à l’unité de soins intensifs en succession rapide, les médecins et les chercheurs du Radboud University Medical Center étaient enclins à considérer que les facteurs génétiques avaient un rôle clé dans la compromission de leur système immunitaire. Leurs recherches ont identifié le gène TLR7 comme un acteur essentiel de la réponse immunitaire contre le SRAS-CoV-2. Une découverte avec des conséquences potentiellement majeures pour la compréhension et éventuellement le traitement du COVID-19.

Au cours de la vague de patients COVID-19 qui a inondé les hôpitaux néerlandais au premier semestre 2020, deux jeunes frères sont tombés gravement malades du virus SARS-CoV-2 et ont dû être ventilés mécaniquement en USI. L’un d’eux est mort des conséquences de l’infection, l’autre s’est rétabli. L’évolution sévère de la maladie chez de jeunes frères par ailleurs en bonne santé était un événement relativement rare, en particulier parce que le virus affecte principalement les personnes âgées. Ce constat a suscité la curiosité d’un médecin attentif du département de génétique clinique du MUMC +. Elle a contacté ses collègues de Nimègue qui ont ensuite enquêté sur les raisons pour lesquelles ces deux jeunes frères étaient si gravement touchés.

Facteurs génétiques

«Dans un tel cas, vous vous demandez immédiatement si des facteurs génétiques pourraient jouer un rôle», déclare le généticien Alexander Hoischen. «Tomber malade d’une infection est toujours une interaction entre – dans ce cas – le virus et le système immunitaire humain. Ce peut être une simple coïncidence si deux frères d’une même famille tombent si gravement malades. Mais il est également possible qu’un inné l’erreur du système immunitaire a joué un rôle important. Nous avons étudié cette possibilité avec notre équipe multidisciplinaire à Radboudumc. « 

Un chromosome X

Tous les gènes (appelés collectivement l’exome) des deux frères ont été séquencés, après quoi les enquêteurs ont passé au peigne fin les données à la recherche d’une possible cause partagée. Cas van der Made, Ph.D. étudiant et résident au département de médecine interne: « Nous avons principalement examiné les gènes qui jouent un rôle dans le système immunitaire. Nous savons que plusieurs de ces gènes sont situés sur le chromosome X, et avec deux paires de frères affectés les gènes du chromosome X étaient les plus suspectes. Les femmes portent deux chromosomes X, tandis que les hommes possèdent un chromosome Y en dehors du X. Par conséquent, les hommes n’ont qu’une seule copie des gènes du chromosome X. Dans le cas où les hommes ont un défaut dans un tel gène, il y a pas de second gène qui puisse reprendre ce rôle, comme chez les femmes. « 

Identification des gènes

Cette recherche a rapidement révélé des mutations dans le gène codant pour le récepteur 7 de type Toll, TLR7 en abrégé. Il existe plusieurs gènes TLR, qui appartiennent à une famille de récepteurs ayant un rôle important dans la reconnaissance d’agents pathogènes (tels que les bactéries et les virus) et l’activation du système immunitaire. Hoischen: « Il manquait quelques lettres dans le code génétique du gène TLR7. En conséquence, le code ne peut pas être lu correctement et pratiquement aucune protéine TLR7 n’est produite. La fonction TLR7 n’a jusqu’à présent jamais été associée à une erreur innée de l’immunité. Mais de manière inattendue, nous avons maintenant une indication que TLR7 est essentiel pour la protection contre ce coronavirus. Il semble donc que le virus puisse se répliquer sans être dérangé car le système immunitaire ne reçoit pas de message indiquant que le virus a envahi. Parce que TLR7, qui doit identifier l’intrus et par la suite activer la défense, est à peine présent. Cela pourrait être la raison de la gravité de la maladie chez ces frères. « 

Confirmation supplémentaire

Puis, de manière assez inattendue, les médecins et les chercheurs de Radboudumc rencontrent un autre couple de frères qui sont tombés gravement malades avec le COVID-19. Encore une fois, ils ont tous les deux moins de 35 ans. Tous deux étaient également à l’unité de soins intensifs pour la ventilation mécanique. « Ensuite, la question du rôle de la génétique est devenue encore plus évidente. » dit Hoischen. «Nous avons également étudié le code génétique de ces deux frères, toujours via la méthode de« l’exome clinique rapide ». Cette fois, nous n’avons vu aucune suppression, aucune perte de lettres, mais une seule faute d’orthographe d’une lettre ADN du gène TRL7. L’effet sur le gène est cependant le même, car ces frères ne produisent pas non plus suffisamment de protéines TLR7 fonctionnelles. Du coup, nous avons eu quatre jeunes avec un défaut du même gène, tous tombés gravement malades du SRAS-CoV- 2 virus. « 

Rôle essentiel dans la défense

Van der Made et ses collègues ont étudié les conséquences d’un mauvais fonctionnement du récepteur TLR7. «Une fois activé, le TLR7 déclenche la production de soi-disant interférons, des protéines de signalisation essentielles à la défense contre les infections virales», déclare van der Made. « Cette réponse immunitaire est peut-être d’autant plus importante dans la lutte contre le virus SRAS-CoV-2, car nous savons d’après la littérature que le virus a des astuces pour réduire la production d’interférons par les cellules immunitaires. Lorsque nous imitons une infection par le coronavirus, nous voyons que les cellules immunitaires des patients sans TLR7 fonctionnant correctement ne répondent guère et que des quantités minimales d’interférons sont produites.Ces tests montrent clairement que le virus semble avoir libre cours chez les personnes ne fonctionnant pas correctement TLR7 car il [the virus] n’est pas reconnu par le système immunitaire. « 

Conséquences

«En raison de la maladie grave de quatre frères de deux familles, si grave qu’elle a coûté la vie à l’un des jeunes hommes, nous avons découvert cette condition», explique Hoischen. « Cela semble être une anomalie très spécifique, une immunodéficience, qui est principalement liée à ce coronavirus. Aucun des quatre hommes n’a précédemment souffert de maladies liées au système immunitaire. C’est la première fois que nous pouvons connecter un phénomène clinique aussi fortement avec TLR7. « 

«Cette découverte nous permet non seulement de mieux comprendre le fonctionnement fondamental du système immunitaire, mais elle peut également avoir des conséquences importantes pour le traitement des patients atteints de COVID-19 gravement malades», déclare Frank van de Veerdonk, immunologiste et infectiologue. « La substance interféron peut être administrée en tant que thérapie. On cherche actuellement à savoir si l’administration d’interféron dans COVID-19 peut effectivement aider. »