Un nouveau modèle des chercheurs du CHOP identifie des mutations non codantes dans cinq cancers pédiatriques

Des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont développé un nouvel algorithme de calcul qui a, pour la première fois, identifié un spectre de mutations dans la partie non codante du génome humain dans cinq cancers pédiatriques majeurs. L’étude, qui a été publiée aujourd’hui dans Progrès scientifiques, a utilisé l’algorithme pour analyser plus de 500 mutations et profils d’expression génique de patients pédiatriques atteints de cancer afin de développer une liste complète de mutations potentiellement cancérigènes.

«Les mutations non codantes sont très importantes car la partie non codante du génome régule généralement la façon dont les gènes sont activés et désactivés, un peu comme un interrupteur de contrôle, ce qui a des implications pour la croissance incontrôlée qui se produit dans le cancer», a déclaré Kai Tan, Ph.D. , Professeur de pédiatrie au CHOP et auteur principal de l’étude. « Cependant, ces régions sont également difficiles à étudier, et nos connaissances à leur sujet ne sont pas aussi développées que celles des régions de codage. Notre modèle informatique a identifié un ensemble de cibles dans les cancers pédiatriques que nous espérons approfondir et éventuellement passer à la pratique clinique. « 

Les chercheurs ont développé un outil de calcul appelé PANGEA (analyse prédictive des altérations des amplificateurs / promoteurs génomiques non codants) pour analyser les mutations non codantes et leur impact sur l’expression génique chez plus de 500 patients atteints de cancer pédiatrique qui avaient cinq grands types de cancer pédiatrique: leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL-B), leucémie myéloïde aiguë (LMA), neuroblastome, tumeur de Wilms et ostéosarcome. PANGEA a identifié tous les types de mutations associées à des changements d’expression génique, y compris des variantes de nucléotides uniques, de petits indels, des variations du nombre de copies et des variantes structurelles.

Des études antérieures sur des mutations non codantes se sont concentrées sur des variantes de nucléotides uniques et de petits indels, qui sont des insertions ou des délétions de bases dans le génome de longueur relativement courte. Cependant, les variantes structurelles sont des régions d’ADN de taille beaucoup plus grande – 1 kilobase ou plus – une qualité qui les rend plus difficiles à identifier mais aussi plus susceptibles de contribuer à des changements dans la régulation des gènes qui conduisent au cancer.

En utilisant PANGEA, les chercheurs ont découvert que les variantes structurelles sont en effet la cause la plus fréquente de mutations potentiellement cancérigènes et ont identifié 1137 variantes structurelles qui affectent l’expression de plus de 2000 gènes dans les cinq types de cancer pédiatrique.

En analysant les données, les chercheurs ont découvert que les mutations codantes et non codantes affectent des ensembles distincts de gènes et de voies, ce qui est probablement dû aux emplacements génomiques différents de ces deux types de gènes. Les chercheurs ont découvert que les gènes impliqués dans le métabolisme – dont le recâblage est une caractéristique du cancer – sont plus fréquemment affectés par des mutations non codantes. Cependant, on ne sait pas dans quelle mesure les mutations non codantes facilitent le recâblage du métabolisme dans les cinq types de cancer étudiés par les chercheurs.

« Nos résultats soulignent la nécessité d’une analyse comparative des mutations codantes et non codantes, qui pourraient révéler de nouveaux gènes et voies liés au cancer », a déclaré Tan. « L’identification des mutations putatives est un point de départ qui facilitera le travail expérimental pour valider ces prédictions. »