Des biomarqueurs de phosphoprotéine pour guider le traitement du cancer sont identifiés

Une étude examine si l'assurance suit le rythme des tendances en matière de thérapie ciblée contre le cancer

Cancer

Crédit: Unsplash / CC0 Public Domain

La médecine de précision dans le traitement du cancer utilise des changements génétiques dans les cellules cancéreuses pour sélectionner les meilleures thérapies pour chaque patient.

Désormais, des chercheurs dirigés par James Bibb, Ph.D., professeur de chirurgie à l’Université de l’Alabama à Birmingham, suggèrent d’utiliser un objectif plus large d’analyse des modifications post-traductionnelles pour identifier de nouveaux biomarqueurs de facteurs de cancer qui pourraient permettre une prédiction beaucoup plus précise réponses des patients aux traitements. Dans une étude publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences, ils démontrent cette alternative diagnostique pour les néoplasmes neuroendocriniens provoqués par une protéine kinase activée de manière aberrante appelée Cdk5.

«Nos résultats montrent que la médecine de précision est un objectif réalisable pour le traitement des cancers rares et récalcitrants», a déclaré Angela Carter, Ph.D., auteur principal de l’article et chercheur postdoctoral dans le laboratoire Bibb de l’UAB.

« La même approche », a déclaré Bibb, « pourrait être adaptée pour identifier les marqueurs d’autres facteurs de tumeur. Comme le nombre de types de cancer dans lesquels le Cdk5 est impliqué est en augmentation et que les médicaments susceptibles de cibler sélectivement le Cdk5 sont déplacés vers la clinique. , le potentiel traductionnel de ce système couplé diagnostique-thérapeutique sera large. « 

Les chercheurs de l’UAB travaillent maintenant en collaboration avec le National Cancer Institute pour adapter les biomarqueurs découverts par l’équipe en un test diagnostique cliniquement applicable et déplacer de nouveaux médicaments ciblant ces voies vers des essais cliniques.

Cdk5 est une kinase dépendante de la cycline qui phosphoryle les protéines cibles dans le cadre de séquences de signalisation dans les cellules. L’activité Cdk5 est principalement limitée aux cellules neuronales, où elle est importante pour le développement du système nerveux central et les processus cognitifs tels que l’apprentissage et la mémoire.

Dans l’article PNAS, Carter, Bibb et ses collègues ont d’abord examiné plusieurs échantillons de tumeurs neuroendocrines et de types de cancer et ont constaté que Cdk5 et ses activateurs p35 et p25 caractérisaient une grande partie de tous les néoplasmes neuroendocriniens. En outre, un inhibiteur de Cdk5 a bloqué la croissance des néoplasmes, montrant que l’activité de Cdk5 est un contributeur majeur à la croissance de ces cellules cancéreuses.

Pour trouver des biomarqueurs, les chercheurs ont d’abord utilisé un modèle murin unique de carcinome médullaire de la thyroïde, ou MTC, dont la croissance de la tumeur peut être activée ou désactivée. Ils ont ensuite recherché des différences globales dans les fragments peptidiques phosphorylés entre le MTC arrêté et en croissance. Les 50 sites de phosphorylation les plus fortement régulés à la hausse dans le MTC en croissance ont été examinés plus en détail, en utilisant de courts peptides interférents qui bloqueraient la phosphorylation. Quinze peptides interférents ont été trouvés pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses neuroendocrines mais pas des fibroblastes normaux, qui ont identifié les cibles en aval de Cdk5 nécessaires à la croissance des cellules cancéreuses. Les 15 cibles de la cascade de signalisation Cdk5 se sont avérées provenir de protéines associées à des mécanismes cancéreux courants.

Des anticorps spécifiques à l’état de phosphorylation ont été générés pour détecter six de ces sites et deux autres sites précédemment identifiés comme cibles de Cdk5. Six des huit sites ont montré une réduction dose-dépendante par un inhibiteur de Cdk5 dans une lignée cellulaire cancéreuse neuroendocrine humaine, ce qui signifie une diminution de la phosphorylation des protéines dont les peptides provenaient. « Nos données globales ont démontré que la phosphorylation de ces six protéines est essentielle dans la conduite de ces cancers et dépend de l’activité Cdk5. Cela a également suggéré que ces sites de phosphorylation pourraient servir de biomarqueurs pour de nombreux types de tumeurs neuroendocrines à Cdk5 », a déclaré Bibb.

Trois ont montré une élévation significative dans une cohorte de tumeurs de patients humains MTC et une corrélation positive avec l’expression de Cdk5; une autre a été augmentée dans juste une petite partie des échantillons de tumeurs mais avait une corrélation positive avec l’expression de Cdk5. Près des trois quarts des tumeurs des patients testés ont montré des niveaux élevés de Cdk5; mais seulement un cinquième avait une élévation des quatre biomarqueurs de l’activité de la voie Cdk5, soulignant que la présence d’une protéine n’est pas complètement corrélée avec la fonction de cette protéine.

Les chercheurs ont ensuite montré que l’inhibition de Cdk5 bloquait la croissance des tumeurs dans des modèles animaux distincts de MTC. Ils ont ensuite testé des modèles de xénogreffe dérivés de patients pour la présence des biomarqueurs putatifs Cdk5, et ont montré que la croissance de deux cancers biomarqueurs positifs était réduite par le traitement avec l’inhibiteur Cdk5, alors que la croissance tumorale des deux cancers biomarqueurs négatifs ne l’était pas. Ces résultats ont fortement soutenu la capacité des biomarqueurs à prédire la réactivité à la thérapie anti-Cdk5.

Cependant, aucune régression tumorale n’a été observée, et des niveaux plus élevés de l’inhibiteur de Cdk5 étaient assez toxiques. Les chercheurs ont donc testé un système d’administration de médicaments à base de nanoparticules biomimétiques appelé leucosomes, ou LK, qui ont été générés à partir d’une combinaison de phospholipides synthétiques et d’extraits de membranes leucocytaires. Les LK ont la capacité de cibler l’environnement enflammé d’une tumeur et leurs protéines de membrane leucocytaire les empêchent de les éliminer par le système immunitaire.

Les LK ont montré une localisation accrue au niveau des tumeurs MTC chez la souris, où elles pouvaient délivrer une dose plus faible de l’inhibiteur Cdk5 qui avait la même efficacité qu’une dose plus élevée et toxique d’inhibiteur Cdk5 libre.

« L’étude actuelle révèle que Cdk5 est probablement un contributeur à au moins une partie de tous les types de tumeurs neuroendocrines », a déclaré Bibb. «Cette étude identifie également un ensemble de biomarqueurs basés sur la phosphorylation, qui indiquent que non seulement les composants de la voie Cdk5 sont présents, mais que Cdk5 module activement le réseau de signalisation et régule la physiologie du cancer.

« Pour être utiles cliniquement, les anticorps permettant de détecter ces biomarqueurs devront être développés en un test facile à utiliser qui permet une quantification fiable des niveaux de biomarqueurs dans les tumeurs des patients, de préférence dans des échantillons relativement petits tels que les biopsies au noyau. »


Le blocage de l’enzyme clé minimise les blessures causées par un AVC, selon une étude


Plus d’information:
Angela M. Carter et al, biomarqueurs basés sur les phosphoprotéines comme prédicteurs pour le traitement du cancer, Actes de l’Académie nationale des sciences (2020). DOI: 10.1073 / pnas.2010103117

Fourni par l’Université de l’Alabama à Birmingham

Citation: Les biomarqueurs des phosphoprotéines pour guider la thérapie du cancer sont identifiés (28 juillet 2020) récupéré le 28 juillet 2020 sur https://medicalxpress.com/news/2020-07-phosphoprotein-biomarkers-cancer-therapy.html

Ce document est soumis au droit d’auteur. En dehors de toute utilisation équitable à des fins d’étude ou de recherche privée, aucune partie ne peut être reproduite sans l’autorisation écrite. Le contenu est fourni seulement pour information.