Stratégie antivirale à double effet

Stratégie antivirale à double effet

COVID-19: Stratégie antivirale à double effet

La protéase PLpro de Sars-CoV-2 joue un rôle central dans le cycle de vie viral. En coupant également les protéines des cellules infectées, PLpro interfère avec la réponse immunitaire innée de l’hôte. L’inhibition de PLpro favorise la réponse antivirale à l’interféron et réduit la réplication virale dans les cellules infectées. Crédits: Donghyuk ShinDonghyuk Shin, boursier Max Planck, MPI de biophysique, Nature 2020

Lorsque le virus SARS-CoV-2 pénètre dans les cellules humaines, il laisse la cellule hôte humaine produire des protéines pour lui. L’une de ces protéines virales, appelée PLpro, est essentielle pour la réplication et la propagation rapide du virus. Une équipe internationale de chercheurs dirigée par l’Université Goethe, l’hôpital universitaire de Francfort et l’Institut Max Planck de biophysique a maintenant découvert que l’inhibition pharmacologique de cette enzyme virale bloque non seulement la réplication du virus, mais renforce également la réponse immunitaire antivirale en même temps.

Dans le cas d’une infection, le virus SRAS-CoV-2 doit surmonter divers mécanismes de défense du corps humain, y compris sa défense immunitaire non spécifique ou innée. Au cours de ce processus, les cellules du corps infectées libèrent des substances messagères appelées interférons de type 1. Ceux-ci attirent les cellules tueuses naturelles, qui tuent les cellules infectées.

L’une des raisons pour lesquelles le virus SRAS-CoV-2 est si efficace – et donc dangereux – est qu’il peut supprimer la réponse immunitaire non spécifique. De plus, il permet à la cellule humaine de produire la protéine virale PLpro (protéase de type papaïne). PLpro a deux fonctions: il joue un rôle dans la maturation et la libération de nouvelles particules virales, et il supprime le développement des interférons de type 1. Les chercheurs allemands et néerlandais ont maintenant pu suivre ces processus dans des expériences de culture cellulaire. De plus, s’ils bloquaient PLpro, la production de virus était inhibée et la réponse immunitaire innée des cellules humaines était renforcée en même temps. Les calculs de dynamique moléculaire de Laura Schulz et Ahmad Reza Mehdipour au Max Planck Institute for Biophysics et au Max Planck Computing and Data Facility à Garching ont largement contribué à élucider le mécanisme sous-jacent et à mieux comprendre la liaison de l’inhibiteur.

Stratégie thérapeutique prometteuse

Ivan Đikić explique: «Nous avons utilisé le composé GRL-0617, un inhibiteur non covalent de PLpro, et examiné son mode d’action de très près en termes de biochimie, de structure et de fonction. Nous avons conclu que l’inhibition de PLpro est un double coup très prometteur stratégie thérapeutique contre COVID-19. La poursuite du développement des classes de substances inhibant PLpro à utiliser dans les essais cliniques est maintenant un défi majeur pour cette approche thérapeutique. « 

Une autre découverte importante de ce travail est que la protéine virale PLpro du SARS-CoV-2 clive ISG-15 (gène 15 stimulé par l’interféron) des protéines cellulaires avec un niveau d’activité plus élevé que l’équivalent du SRAS, ce qui conduit à une plus grande inhibition de production d’interféron de type I. Cela concorde avec les observations cliniques récentes qui montrent que le COVID-19 présente une réponse réduite à l’interféron par rapport à d’autres virus respiratoires tels que la grippe et le SRAS.

Pour comprendre en détail comment l’inhibition du PLpro arrête le virus, des chercheurs de Francfort, Munich, Mayence, Fribourg et Leiden ont travaillé en étroite collaboration et mis en commun leur expertise biochimique, structurelle, informatique et virologique.

Sandra Ciesek, directrice de l’Institut de virologie médicale de l’hôpital universitaire de Francfort, explique que la protéase de type papaïne est un objectif antiviral extrêmement attractif pour elle en tant que médecin car son inhibition serait une « double frappe » contre le SRAS-CoV- 2. Elle souligne l’excellente collaboration entre les instituts: « Surtout lors de l’étude d’un nouveau tableau clinique, chacun bénéficie d’une collaboration interdisciplinaire ainsi que d’expériences et de points de vue différents. » Gerhard Hummer de l’Institut Max Planck pour la biophysique ajoute: « Ce travail est le résultat d’une large collaboration. Dans des circonstances difficiles au sommet de la première vague COVID-19, de nombreux chercheurs ont découvert ici comment le virus interfère avec notre réponse immunitaire. et en même temps identifié des approches thérapeutiques possibles sous la forme d’un inhibiteur.  »


Une voie prometteuse trouvée pour la thérapeutique COVID-19


Plus d’information:
Donghyuk Shin et coll. L’inhibition de la protéase de type papaïne PLpro bloque la propagation du SRAS-CoV-2 et favorise l’immunité antivirale, (2020). DOI: 10.21203 / rs.3.rs-27134 / v1

Fourni par Max Planck Society

Citation: COVID-19: Stratégie antivirale à double effet (29 juillet 2020) récupéré le 29 juillet 2020 sur https://medicalxpress.com/news/2020-07-covid-anti-viral-strategy-effect.html

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