Aperçu des nouvelles approches génétiques des maladies métaboliques du foie

Le diabète, l’obésité et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) sont toutes des maladies courantes qui peuvent avoir de graves conséquences sur la santé. La NAFLD affecte plus de 30% des Américains et se caractérise par une stéatose hépatique, qui peut évoluer vers un foie inflammatoire et fibreux, appelé stéatohépatite non alcoolique (NASH), ainsi qu’une cirrhose du foie.

Les causes moléculaires de la NAFLD et de la NASH ne sont toujours pas entièrement comprises et, à ce jour, aucun médicament approuvé par la FDA n’est disponible pour la NAFLD. Un obstacle majeur pour les scientifiques est de comprendre les relations causales entre la NAFLD, le diabète et l’obésité, qui sont souvent présentées ensemble chez les patients et traitées comme des comorbidités. Sans une compréhension claire de leur relation causale et de leur cause profonde, le développement de médicaments peut échouer.

Des professeurs de l’Eugene Applebaum College of Pharmacy and Health Sciences de l’Université Wayne State University dirigent une équipe de chercheurs pour comprendre les relations causales entre ces trois maladies dans l’espoir de développer un traitement.

Wanqing Liu, Ph.D., professeur agrégé de sciences pharmaceutiques à Wayne State, avec ses collaborateurs de l’Université du Michigan, Eugene Y. Chen, Ph.D. et Cristen Willer, Ph.D., a récemment publié l’article, « Les relations causales entre la NAFLD, le DT2 et l’obésité ont des implications pour le sous-phénotypage de la maladie », dans le Journal d’hépatologie qui tente de comprendre les causes moléculaires de la NAFLD. L’équipe a mené une analyse génomique à grande échelle appelée randomisation mendélienne, une stratégie similaire à un essai clinique randomisé qui repose sur une randomisation naturelle d’allèles génétiques dans les populations humaines.

« Nous avons utilisé les données génomiques de plus de 400 000 individus obtenues à partir d’une biobanque au Royaume-Uni, dans laquelle plus de 500 000 résidents ont été séquencés pour leur génome et ont partagé leurs données de santé », a déclaré Liu. << Nous avons également exploité les données génomiques de près de 900 000 personnes qui font partie d'un consortium international de recherche sur le diabète et l'obésité. Cette analyse de données la plus étendue à ce jour nous permet pour la première fois de déterminer la relation causale entre la NAFLD et le diabète de type 2 ( T2D), ainsi qu'entre la NAFLD et l'obésité. "

L’équipe a découvert que la NAFLD peut être séparée en au moins deux sous-types, ceux principalement causés par la «nature» (génétique) et ceux causés par le «nurture» (syndrome métabolique comme le DT2 ou l’obésité comme cause principale). La NAFLD d’origine génétique peut favoriser le développement d’un type atypique de diabète caractérisé par une hyperglycémie, mais pas nécessairement une résistance à l’insuline. Étonnamment, la NAFLD ne conduit pas à l’obésité globale, mais favorise plutôt le développement de l’obésité centrale. Ce sous-type de NAFLD est également caractérisé par un taux sanguin plus bas de cholestérol.

Dans le modèle «nurture», le DT2 et l’obésité ou l’obésité centrale peuvent conduire au développement de la NAFLD. Dans ce cas, la NAFLD peut être secondaire au T2D ou à l’obésité. Pour vérifier davantage ces résultats, Liu et son équipe ont développé un modèle de souris génétiquement modifié avec une mutation humaine créée dans le domaine de la patatine comme la phospholipase contenant le gène 3 (PNPLA3), une cause génétique connue de la NAFLD chez l’homme. En travaillant avec ce modèle avec une équipe du laboratoire de Charlie Dong Ph.D. à l’École de médecine de l’Université de l’Indiana, les chercheurs ont confirmé les découvertes découvertes dans les données génomiques humaines.

« Cette étude a des implications importantes pour la classification des maladies, le diagnostic et le développement de médicaments », a déclaré Liu. « En outre, il a souligné l’importance du développement de la médecine de précision pour la prévention et le traitement de ces maladies. Par exemple, l’étude a indiqué que les individus présentant un risque génétique élevé de NAFLD peuvent sembler être ‘en bonne santé’ étant donné qu’ils ont tendance à être maigres, moins résistants à l’insuline et ont des taux de cholestérol sanguin bas ou réguliers. Cependant, ils sont probablement sous-diagnostiqués pour la NAFLD, ce qui entraîne un risque plus élevé de progression de la maladie chez ces personnes. Pour les patients qui ont ce sous-type de maladie, le développement du médicament devrait être axé sur le ciblage des causes génétiques dans le foie. D’un autre côté, les personnes présentant un risque génétique élevé de diabète et d’obésité qui développent également une NAFLD bénéficieront probablement de la réduction de leur poids et du contrôle de leur glycémie. « 

L’équipe a également découvert que la NAFLD causée par la mutation du gène PNPLA3 pouvait en fait développer un diabète de type 1 à début tardif plutôt que le DT2 typique caractérisé par une résistance à l’insuline. Bien que cela doive être clarifié davantage cliniquement chez les patients humains, cela rappelle que de nombreux patients atteints de DT2 peuvent être mal diagnostiqués et que leur traitement doit être modifié en conséquence.