Blocage du point de contrôle par un D-peptide pour l’immunothérapie du cancer

Notre système immunitaire devrait être capable de reconnaître et de tuer les cellules tumorales. Cependant, de nombreuses tumeurs trompent le système immunitaire. Par exemple, ils induisent les soi-disant points de contrôle immunitaires des cellules T à arrêter les réponses immunitaires. Dans le journal Angewandte Chemie, les scientifiques ont maintenant introduit une nouvelle approche pour le traitement immunologique des tumeurs. Leur méthode est basée sur le blocage spécifique d’un point de contrôle immunitaire par un peptide « miroir » stable.

Les lymphocytes T ont une variété de points de contrôle immunitaires à leur surface, certains qui renforcent le système immunitaire et d’autres qui suppriment les réactions immunitaires lorsqu’ils « découvrent » des ligands appropriés à la surface des cellules « contrôlées ». Un tel point de contrôle immunitaire est la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). Si le ligand PD-L1 est lié à PD-1, la réponse immunitaire est inhibée pour empêcher l’attaque des cellules saines produites par le corps. Malheureusement, de nombreuses tumeurs se «camouflent» avec un nombre particulièrement important de PD-L1, ce qui les protège. Le blocage de l’interaction entre PD-1 et PD-L1 peut normaliser l’immunité contre le cancer dans le microenvironnement autour des tumeurs. Cependant, les approches thérapeutiques précédentes n’ont eu qu’un succès limité et les tumeurs ont souvent développé une résistance.

Un nouveau point de contrôle immunitaire connu sous le nom de TIGIT pourrait fournir un autre point d’attaque. TIGIT réagit à un ligand nommé PVR avec un signal immunosuppresseur. Une équipe de chercheurs de l’Université de Zhengzhou à Zhengzhou, de l’Université Tsinghua à Pékin et de l’Université Sun Yat-sen à Shenzhen, dirigée par Yanfeng Gao et Lei Liu, a utilisé les données d’expression d’ARN du Cancer Genome Atlas et du Gene Expression Omnibus pour découvrir que TIGIT est beaucoup plus commun que PD-1 dans de nombreuses tumeurs, y compris celles résistantes au traitement anti-PD-1.

Les chercheurs ont voulu utiliser un peptide comme nouveau médicament car ces molécules pénètrent plus profondément dans les tissus avec des affinités et des spécificités égales à celles des anticorps. Ils provoquent beaucoup moins d’effets secondaires immunologiques indésirables et sont plus faciles à produire. Leur inconvénient est qu’ils sont rapidement décomposés par les protéases dans le corps. Pour cette raison, les chercheurs ont décidé d’utiliser des peptides « à image miroir », qui sont stables vis-à-vis des protéases. Les acides aminés peuvent exister dans la configuration L naturelle, ou son image miroir, la configuration D synthétique. Les peptides D fabriqués à partir d’acides aminés D ont une durée de vie beaucoup plus longue que les peptides L.

Pour trouver un peptide approprié, les chercheurs ont utilisé la technique d’affichage des phages par image miroir. Dans cette méthode, un très grand nombre de différents peptides produits biotechnologiquement sont présentés à la surface des phages (virus qui attaquent les bactéries). Ceux qui se lient à la molécule cible souhaitée sont ensuite sélectionnés et multipliés dans les bactéries. Ils passent ensuite par des cycles de sélection supplémentaires jusqu’à ce qu’il ne reste que des peptides se liant très fortement. Initialement, les peptides L sont présentés dans un affichage phage en image miroir. Cependant, ceux sélectionnés se lient à l’image miroir de la molécule cible. Pour cela, les chercheurs ont synthétisé une partie de TIGIT dans la configuration D. Comme dernière étape, ils ont produit la version D en image miroir du peptide L le plus fort, qui correspondait parfaitement à l’interface de liaison clé de la protéine TIGIT / PVR.

Le D-peptide développé par cette technique, connu sous le nom ^ré-TBP-3, bloque efficacement l’interaction de TIGIT avec PVR, est stable vis-à-vis des protéases et inhibe la croissance et les métastases des modèles tumoraux résistants aux anti-PD-1.