Découverte d’un nouveau gène de sensibilité aux maladies pour le syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes

Une collaboration de recherche internationale, dont le professeur Iijima Kazumoto et al. (du Département de pédiatrie, École supérieure de médecine de l’Université de Kobe) a révélé que NPHS1 est un gène de prédisposition aux maladies pour le syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes chez les enfants. Le gène NPHS1 code pour la néphrine, une protéine composante du diaphragme à fente du glomérule rénal, qui empêche le passage des protéines dans l’urine. On s’attend à ce que ces résultats positifs contribuent à la compréhension du mécanisme sous-jacent et au développement de nouveaux traitements pour le syndrome néphrotique infantile.

Le syndrome néphrotique de l’enfant est la maladie rénale chronique la plus courante chez les enfants; au Japon, il survient à un taux annuel de 6,49 enfants sur 100 000 (environ 1 000 cas dans le pays). Il s’agit d’une maladie dont les causes ne sont pas claires dans lesquelles des quantités excessives de protéines sont transmises dans l’urine, ce qui entraîne des niveaux de protéines très faibles dans le sang. Au Japon, il a été classé à la fois comme une maladie chronique pédiatrique spécifique et comme une maladie intraitable désignée. Entre 80 et 90% des cas de syndrome néphrotique infantile sont des syndromes néphrotiques sensibles aux stéroïdes, ce qui signifie qu’ils peuvent être envoyés en rémission complète par traitement aux stéroïdes. Cependant, environ 20% des patients connaissent des rechutes répétées même à l’âge adulte. Il existe une forte demande pour éclairer les causes et la pathologie de la maladie et utiliser ces connaissances pour développer une méthode de traitement définitive.

La majorité des cas de syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes sont multifactoriels. On pense qu’il survient en raison d’une combinaison d’une sorte de facteur génétique (gène de susceptibilité aux maladies) et d’un déclencheur immunologique, comme une infection. Jusqu’à présent, les recherches du professeur Iijima ont révélé que HLA-DR / DQ est un gène de sensibilité aux maladies, mais les gènes de sensibilité en dehors de la région HLA doivent encore être éclairés.

Le groupe de recherche a jusqu’à présent collecté de l’ADN génomique auprès d’environ 1 300 patients atteints du syndrome néphrotique infantile, avec la coopération de spécialistes en néphrologie pédiatrique à travers le Japon. Pour cette recherche particulière, ils ont utilisé des échantillons de 987 des cas ci-dessus qui étaient un syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes infantiles avec des échantillons de 3206 donneurs japonais en bonne santé comme contrôle. Le GWAS a été réalisé en utilisant le réseau SNP « Japonica », qui est le plus approprié pour effectuer ce test génétique sur des individus japonais. À partir de ces résultats, des variantes dans la région NPHS1-KIRREL2 sur le chromosome 19 (19q13.12) avec une signification à l’échelle du génome ont été identifiées (figures 1 et 2). Ces variantes sont en dehors de la région HLA-DR / DQ.

Des études de réplication trans-ethnique dans ces multiples variantes dans la région NPHS1-KIRREL2 ont été menées auprès de diverses populations, notamment coréenne, sud-asiatique, africaine, européenne, hispanique et maghrébine (nord-ouest africaine). L’enquête a porté sur des patients atteints du syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes (1 063 personnes au total) et des homologues sains de la même origine ethnique (19 729 personnes au total). Les résultats ont été reproduits dans les ensembles de données coréens, sud-asiatiques et africains. Une méta-analyse internationale incluant la cohorte japonaise a également mis en lumière l’importance de ces multiples variantes dans NPHS1.

Par la suite, la relation entre ces multiples variantes dans l’expression de l’ARNm de NPHS1 et NPHS1 dans le glomérule a été étudiée. L’expression de l’ARNm de NPHS1 provenant de chromosomes avec des haplotypes contenant toutes les variantes de risque était faible, révélant que ces variantes jouent un rôle dans la régulation de l’ARNm de NPHS1.

NPHS1 est le gène responsable du codage de la néphrine. La néphrine est la protéine la plus importante pour la formation du diaphragme à fente du glomérule rénal, qui agit comme une barrière contre les protéines urinaires (figure 3). Il est bien connu que NPHS1 est le gène qui cause le syndrome néphrotique congénital de type finlandais, une maladie génétique mendélienne rare.

Cette étude a révélé que NPHS1 est également un gène de prédisposition aux maladies pour le syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes, le trouble rénal multifactoriel le plus courant chez les enfants.

Cette recherche représente une étape importante dans notre compréhension de la génétique derrière le mécanisme du syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes. Elle entraînera également un changement de paradigme dans le domaine de la néphrologie. Ces résultats contribueront à éclairer la pathologie du syndrome néphrotique infantile. On espère que ces connaissances pourront être appliquées au développement de nouvelles méthodes de traitement.

Ensuite, les chercheurs étudieront le lien entre HLA et la néphrine. Ils visent à développer des méthodes de traitement et de prévention plus efficaces et plus sûres pour le syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes tout en éclairant les causes et la pathologie derrière la maladie.